Durante las primeras décadas del siglo XX, la música blues no estaba claramente definida en términos de progresión de acordes. Había una gran cantidad de temas blues que utilizaban una estructura de ocho compases, como How Long Blues, Trouble in Mind, y Key to the Highway del músico Big Bill Broonzy. También se podían encontrar temas blues con estructura de dieciséis compases, como en el tema instrumental de Ray Charles Sweet 16 Bars y el tema de Herbie Hancock Watermelon Man. También podían encontrarse estructuras de compases menos frecuentes, como la progresión de nueve compases del tema de Howlin' Wolf Sitting on Top of the World.

El desarrollo básico de una composición blues de doce compases se refleja en el estándar de progresión armónica de doce compases, en un compás de 4/4 o (raramente) en un compás de 2/4. Los temas blues lentos suelen tocarse en un compás de 12/8 (4 pulsos por compás, con 3 subdivisiones por cada pulso).

Hacia los años treinta, el blues con una estructura de doce compases se estandarizó. Los acordes blues asociados a una estructura blues de doce compases suelen estar compuestos normalmente por tres acordes distintos, los cuales son tocados a través de un esquema de doce compases:

I	I o IV	I	I
IV	IV	I	I
V	IV	I	I o V

En el gráfico superior, los números romanos indican los grados de progresión; en el caso de que se interprete en una tonalidad de fa, los acordes serían los siguientes:

fa	fa o sib	fa	fa
sib	sib	fa	fa
do	sib	fa	fa o do

En el ejemplo anterior, fa es el acorde tónico y sib es el acorde subdominante. La mayoría del tiempo cada acorde es tocado dentro de la estructura de séptima dominante. Frecuentemente, el último acorde suele ser el turnaround dominante (en los ejemplos anteriores corresponde a la V o a do) creando la transición al principio de la siguiente progresión.

Las letras de los temas blues generalmente terminan en el último golpe del décimo compás o en el primer golpe del undécimo compás, siendo los dos últimos compases un momento de ruptura instrumental; la armonía de estos compases de ruptura, el turnaround, puede ser extremadamente compleja, consistiendo algunas veces en notas sueltas que modifican el análisis del tema por completo. El golpe final, al contrario que los anteriores, suele estar casi siempre posicionado firmemente en la séptima dominante, para proveer de tensión al siguiente verso del tema.

Melódicamente, la música blues está marcada por el uso de terceras, quintas y séptimas disminuidas (las llamadas notas de blues) de la escala mayor correspondiente. Estos tonos de las escalas pueden reemplazar los tonos naturales de las escalas o añadirse a las mismas escalas, como es el caso de la escala pentatónica menor de blues, donde las terceras reemplazan a las terceras naturales, las séptimas a las séptimas naturales y las quintas se añaden entre las cuartas y las quintas naturales. Mientras que la progresión armónica de la estructura de doce compases ha sido utilizada durante siglos, uno de los aspectos más revolucionarios del blues fue el uso frecuente de las terceras, las séptimas e incluso de las quintas en la melodía, junto con el crushing (tocar dos notas adyacentes al mismo tiempo, por ejemplo como las segundas disminuidas) y el sliding (similar a las notas de gracia).

Mientras que un músico clásico suele tocar una nota de gracia distintivamente, un cantante de blues, o un armonicista, tocará glissando, «golpeando las dos notas para soltar a continuación la “nota de gracia”». En las progresiones de acordes del blues, los acordes tónicos, subdominantes y dominantes suelen tocarse como séptimas dominantes, siendo la séptima menor un componente importante de la escala. El blues suele tocarse ocasionalmente en una escala menor, diferenciándose ésta de la escala menor tradicional en el uso ocasional de la quinta en la tónica (cantada por el músico o por el instrumentalista principal con la quinta justa en la armonía).

* El tema de Janis Joplin, Ball and Chain, acompañada por Big Brother and the Holding Company, muestra un ejemplo de esta técnica.
* El blues en escalas menores suele estar estructurado en dieciséis compases en vez de doce, al estilo del género musical gospel, como puede comprobarse en el tema St. James Infirmary Blues y en el tema de Trixie Smith My Man Rocks Me.
* Algunas veces, se utiliza una escala dórica para los blues de escalas menores, siendo la nota menor la tercera y séptima pero la mayor correspondiendo a la sexta.

Los shuffles de blues refuerzan el rítmo y el patrón de llamada y respuesta, formando un efecto repetitivo denominado groove. Los shuffles más simples, ampliamente utilizados en el blues eléctrico, el rock and roll o en el bepop inicial de post-guerra, consistían en un riff de tres notas de las cuerdas graves de la guitarra; el efecto groove se creaba cuando se interpretaba este riff con el bajo y la batería. Así mismo, el walking bass era otro dispositivo que permitía crear efectos groove.

El ritmo shuffle suele vocalizarse como «dow, da dow, da dow, da» o «dump, da dump, da dump, da» y consiste en ocho notas. Un ejemplo de esto puede encontrarse en la siguiente tablatura que muestra los primeros cuatro compases de una progresión blues en mi.

 Mi7                  La7                  Mi7                  Mi7
Mi  |-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|
Si  |-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|
Sol |-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|
Re  |-------------------|2--2-4--4-2--2-4--4|-------------------|-------------------|
La  |2--2-4--4-2--2-4--4|0--0-0--0-0--0-0--0|2--2-4--4-2--2-4--4|2--2-4--4-2--2-4--4|
Mi  |0--0-0--0-0--0-0--0|-------------------|0--0-0--0-0--0-0--0|0--0-0--0-0--0-0--0|

El blues en el jazz difiere en gran medida del blues en otro tipo de géneros musicales (como el rock and roll, el rhythm and blues, el soul o el funk). El jazz blues suele tocarse en el acorde V a través de los compases 9 y 10, enfatizando la estructura tónica del blues tradicional (resolución tónica sobre el subdominante). Esta cadencia final de acordes V-I conlleva por sí misma un gran número de variaciones, siendo la más básica de ellas la progresión de acordes ii-V-I en los compases 9, 10 y 11. A partir de este punto, tanto la aproximación dominante (acordes ii-V) y la resolución (acorde I) pueden alterarse y sustituirse casi indefinidamente, incluyendo por ejemplo el prescindir completamente del acorde I (compases 9-12: ii | V | iii, iv | ii, V |). En este caso, los compases 11 y 12 funcionan como una extensión del turn-around para el siguiente coro.